Vectores no virales para curar la ceguera en distintas fases

Cecilia Scianca

Retinosis pigmentaria, degeneración macular, retinosquisis y amaurosis congénita de Leber. Todas estas alteraciones de la visión tienen algo en común: forman parte del grupo de enfermedades degenerativas de la retina que conducen a la ceguera y para las que, hasta el momento, no existe ningún tratamiento ni paliativo ni curativo que sea capaz de detener su progresión. Sin embargo, la ciencia no descansa y ya se están logrando progresos mediante tratamientos génicos. Varios científicos españoles e institutos de investigación explican dichos avances y qué enfermedades relacionadas con la ceguera podrían tener solución.

La amaurosis congénita de Leber se caracteriza por un grave déficit visual en los niños de menos de un año de vida, mientras que la retinosis pigmentaria es la causa de degeneración hereditaria de la retina más frecuente, suele aparecer entre los 25-40 años y se produce por degeneración y muerte celular de los fotorreceptores (bastones-campo periférico-) tardando unos  15 años hasta afectar los conos (visión central) y provocando la ceguera.  Por su parte, la causa de la degeneración macular es desconocida, pero se sabe que no se debe a la mutación de un gen y se asocia la edad del paciente como principal factor de riesgo. Afecta a la visión central, lo que impedirá leer o reconocer caras pero conservando el enfoque periférico. En la retinosquisis, lo que ocurre es la separación o división de la retina en dos capas: una externa, llamada coroidea y otra interna, denominada vítrea.

Estas patologías están clasificadas como enfermedades raras dado que afectan a un número limitado de personas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) cifra los datos en aproximadamente 7.000 enfermedades raras que afectan al 7% de la población mundial. En España, según recoge la FEDER, este problema lo padecen más de 3 millones de personas.

Durante el último año, las noticias alentadoras sobre los distintos avances con técnicas de experimentación en el campo de la retina se han estado sucediendo continuamente. Por ejemplo, médicos británicos han conseguido llevar con éxito un implante de “retinas electrónicas” en pacientes con retinosis pigmentaria. Es un dispositivo que suplanta la función de las células dañadas y que ha permitido, en quienes se han probado, empezar a distinguir luces y sombras. Estímulos primitivos pero, a la vez, esperanzadores.

Otro de los avances más llamativos ha sido el presentado por el equipo de la Universidad de Kobe (Japón) y dirigido por Yoshiri Sasai: una generación ‘in vitro’ de copas ópticas -las estructuras embrionarias de las que surgen las retinas- a partir de células madre embrionarias de ratones. Una imitación del proceso embrionario sin que estuviesen presentes otros tejidos conectivos que no se había logrado hasta ahora.

Ya en España, el Instituto de Oftalmobiología Aplicada de Valladolid (IBOA) también realiza proyectos que se llevan a cabo con células madre en pacientes a los que hay que reconstruir la superficie ocular autorizados por la Agencia Española del Medicamento (Ministerio de Sanidad y Consumo.  La UMH coordina la Cátedra de Investigación Bidons Egara y el proyecto RETINA del CIBER-BBN (Centro de Investigación Biomédica en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina), también en presente en este campo de actuación.

Pero el paso de gigantes lo ha dado un equipo de investigadores de la Universidad Miguel Hernández en conjunto con profesionales de la Universidad del País Vasco dando a conocer una nueva metodología para tratar las enfermedades oculares anteriormente citadas mediante material genético. Se trata del Instituto de Bioingeniería de la UMH y del CIBER-BBN liderados por el profesor de la UMH y director de la cátedra Egara, Eduardo Fernández y el Laboratorio de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la UPV/EHU  guiado por Alicia Rodríguez Gascón

La terapia génica consiste en administrar un ácido nucleico para modificar la expresión de proteínas que están alteradas en determinadas enfermedades. Sin embargo, los sistemas convencionales de administración de fármacos (comprimidos, cápsulas, etc.) no son útiles para estos ácidos ya que, entre otros problemas, éstos se degradan y no son capaces de producir ningún efecto terapéutico. “La aportación del laboratorio de la UPV/EHU ha consistido en el diseño de una nueva forma de administración, basada en nanopartículas lipídicas, con el gen que codifica de una proteína que está alterada en una enfermedad degenerativa de la retina”, explica Alicia Rodríguez. Hasta ahora, la mayoría de los ensayos clínicos sobre terapia génica utilizaban vectores virales, es decir, que para llevar material genético al interior de las células había que hacerlo mediante un virus, algo que presentaba importantes problemas de seguridad, como el oncogénico (activar un cáncer) o inmunogénico (generar respuesta inmune). “Estos vectores no virales, aunque menos eficaces que los virales, son mucho más seguros; además, su producción es mucho más sencilla y menos costosa”, añade Rodríguez. Los investigadores de este trabajo coinciden en que ésta es una tarea relativamente fácil ya que “las nanopartículas son inyectadas directamente dentro del globo ocular y, una vez ahí, son captadas mediante endocitosis por las células de la retina”, concreta Eduardo Fernández, profesor de la UMH y miembro del CIBER-BBN.

El grupo de investigación de la UMH posee experiencia en el manejo de animales de experimentación a nivel ocular y en la evaluación de nuevos dispositivos para rehabilitación visual. En este caso, su trabajo ha consistido en la evaluación in vivo, en rata, de la formulación diseñada por el grupo de la UPV/EHU. Debido a la dificultad para detectar y cuantificar la proteína terapéutica, la retinosquisina, la formulación que se administró a las ratas contenía un plásmido (molécula de ADN) modelo que codifica esta proteína verde fluorescente, en lugar del gen que la codifica normalmente. De esta forma, “la capacidad de transfección (introducir fragmentos de ADN adicional en células de mamíferos) de la formulación se basó en la detección, mediante microscopia de fluorescencia, de la proteína verde fluorescente”, matiza la investigadora.

Para la industria farmacéutica, este trabajo es solo una pequeña parte de lo que puede ser el desarrollo completo que permita su comercialización ya que son necesarios estudios más exhaustivos que demuestren su eficacia y su seguridad. “El desarrollo de este tipo de productos tiene un coste muy elevado con una probabilidad pequeña de éxito, lo que frena la inversión por parte de estas compañías”, explican desde el laboratorio vasco.

Se necesitaban desarrollar vehículos eficaces y seguros capaces de hacer llegar el gen terapéutico a las células diana con el fin de conseguir que se exprese y produzca la proteína terapéutica que revierta la enfermedad y se ha conseguido , aunque los expertos  afirman que todavía queda mucho camino por recorrer: “tenemos que ser cautos porque la terapia génica tiene un carácter fundamentalmente experimental y sus resultados son todavía muy limitados”, advierte Eduardo Fernández. Las nuevas investigaciones están ayudando a comprender mejor los procesos moleculares de desarrollo. Además, sirven para estudiar las patologías del ojo pensando en un futuro de diseño de modelos de retina.

Entre los científicos se ha instalado la probabilidad de que la retina sea la primera aplicación clínica de las células madre embrionarias. “Los ensayos clínicos piloto en EEUU y en el Reino Unido con estas células ya son un hecho”, confirma José Carlos Pastor, director del IOBA y añade que “las células madre pueden ser empleadas como productoras de factores tróficos (neuronas) capaces de enlentecer procesos de envejecimiento y/o degenerativos que afectan a la retina”. El siguiente paso sería un trasplante, aunque todavía es complicado regenerar las conexiones entre ésta y el nervio óptico.

La ceguera podría tener cura pero la aplicación real de retinas artificiales suena algo lejana. Como afirma el investigador Marcelo Rodríguez, seguramente falten varios años para que la medicina esté en condiciones de prometer a los ciegos que recuperarán su vista, pero ése parece ser el camino, y la idea de que la retina es el límite definitivo está en jaque.

 

 

 

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